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首次发现一种沉默失活X染色体基因的重要蛋白
麻省总医院MGH的研究人员发现了一种结构蛋白在沉默失活X染色体中的重要作用。这一研究成果公布在Cell杂志上。
这项研究由麻省总医院，霍华德休斯医学研究所分子生物学系遗传学及病理学教授李纯慧（Lee, Jeannie T.）领导完成。李教授研究组研究方向为探讨癌症基因和后天环境的关系。
当哺乳动物染色体自身折叠，适应细胞核时，它们通常被组织成两个“区室”——活跃的A区室含有许多活性转录的基因；不活跃的B区室含有少量转录的基因。每个区室还能进一步划分为“拓扑相关区域”（TAD），其中的遗传元件经常在TAD内相互作用，但很少在TAD之间很少相互作用。
X染色体失活是指在早期胚胎发育中，通过被称为Xist的大RNA分子，染色体重构成为一种独特的形状。Xist在染色体上的延伸诱导它折叠成两个大的结构域，然后合并成能抑制染色体基因转录的“无区室”结构。
为了研究可能调控X失活过程的蛋白质因子，研究人员分析了之前被发现能调节染色体构象的SMC家族结构蛋白。
之前的研究发现SMCHD1在失活的X染色体上高度富集，并且似乎对失活过程至关重要。为此研究人员在小鼠细胞中进行了实验，首次证实SMCHD1的存在对于沉默失活X染色体上的大部分基因是必需的。
之后他们还发现SMCHD1的丢失阻止了Xist在染色体上的延伸，并且将名为S1和S2区室两大结构域合并为典型的无区室休眠X结构。SMCHD1通过桥接S1和S2区室，诱导它们合并成阻止基因表达的构象。如果没有这种蛋白质，这两个区室仍然存在，失活染色体上还有约40％的基因能表达。
李教授指出，她的团队希望进一步分析SMCHD1合并S1/S2区室的过程，以及疾病相关SMCHD1突变可能如何影响失活X构象和基因的过程。
“我们的发现还可用于重新激活失活的X染色体，用以治疗某些疾病，如神经发育障碍Rett综合征和CDKL5紊乱，但由于整个X重新激活可能会带来不需要的副作用，因此我们研究的主要目标是特异性——一个或几个特定的？？基因，人不是所有的X-基因。我们知道某些X染色体基因对SMCHD1的丢失特别敏感，所以在未来我们可以这种差异敏感性打开特定的基因。”
